Nuovo appuntamento di “Conoscere l’Oncologia”, il format di approfondimento scientifico dedicato allo studio delle patologie neoplastiche. In questa nuova puntata, la Dott.ssa Elena Beretta esamina la neoplasia del colon metastatica BRAF Mutata
Titolo Elaborato – Neoplasia del Colon Metastatica BRAF Mutata
A cura della Dott.ssa Elena Beretta – UOC Oncologia di Desio ASST Brianza Ospedale Pio XI
Il cancro del colon-retto (CRC) è la quarta neoplasia maligna più comune e la seconda causa più frequente di morte correlata al cancro in tutto il mondo. Tra i pazienti affetti da CRC metastatico, circa l’8-12% presenta una mutazione nel gene BRAF, in particolare la mutazione V600E. Questa alterazione genetica è associata a una biologia tumorale più aggressiva e a una prognosi meno favorevole rispetto ai tumori BRAF wild-type.
BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene omologo B) codifica per una proteina chinasi che agisce attraverso la cascata della chinasi MAP (proteina attivata dal mitogeno), svolgendo un ruolo importante nella proliferazione cellulare, differenziazione e sopravvivenza. Dato il suo ruolo fondamentale in molti processi patogenetici neoplastici, si spiega facilmente il suo ruolo in molte neoplasie, tra cui il melanoma, il carcinoma ovarico, il carcinoma papillare della tiroide e il CRC.
La mutazione BRAF più comune (90%), nel CRC come in altre neoplasie, è una trasversione CTG → CAG al residuo 1799 (T1799A), che porta a una sostituzione aminoacidica da valina ad acido glutammico al codone 600 (p.V600E) nell’esone 15 (V600E BRAF). Ciò si traduce in una chinasi costitutivamente attiva, 500 volte più attiva di BRAFwt. La prevalenza della mutazione V600E BRAF nei CRC è diversa tra i gruppi etnici (la popolazione asiatica mostra una frequenza inferiore rispetto alla popolazione caucasica) e lo stadio del tumore ( la frequenza della mutazione V600E BRAF è significativamente più alta nello stadio II/III rispetto allo stadio IV).
I CRC con mutazione BRAF (BRAF MT) presentano caratteristiche clinico-patologiche e molecolari specifiche, che identificano un sottogruppo distinto con fenotipo aggressivo e prognosi sfavorevole. La presenza della mutazione BRAF V600E nel CRC metastatico è associata a diverse caratteristiche cliniche – patologiche: clinicamente, i mCRC BRAF mt si sviluppano in pazienti anziani (> 60 anni); ciò è in linea con l’evidenza che le mutazioni BRAF sono un evento genetico acquisito, che si verifica principalmente nei CRC sporadici ed è improbabile che siano comuni nei pazienti più giovani; sono prevalenti nel genere femminile; il colon prossimale è la localizzazione preferenziale con un’alta frequenza di instabilità dei microsatelliti (MSI-H); hanno un modello di metastatizzazione unico, mostrando alte percentuali di metastasi peritoneali, metastasi linfonodali a distanza e bassi tassi di metastasi polmonari; i pazienti con mCRC BRAF V600E hanno solitamente un performance status peggiore alla diagnosi.
È stata dimostrata una forte associazione tra la mutazione di BRAF e l’instabilità dei microsatelliti (MSI) (46–75%). Inoltre, i CRC MSI condividono alcune caratteristiche clinico-patologiche con quelli BRAF mt. Al contrario, una piccola percentuale di CRC presenta una mutazione di BRAF ma rimane microsatellite-stabile (MSS), con conseguente prognosi peggiore rispetto ai tumori BRAF mt/MSI; tuttavia, la caratterizzazione molecolare e il valore predittivo di questo particolare sottogruppo non sono stati ancora completamente chiariti. A causa delle implicazioni prognostiche e predittive, la profilazione molecolare dei geni RAS (KRAS e NRAS) e BRAF e la valutazione dello stato di Mismatch Repair (MMR)/MSI rappresentano i principali algoritmi diagnostici e terapeutici del CRC.
I pazienti con mCRC portatori della mutazione BRAF V600E hanno una sopravvivenza globale peggiore, soprattutto nel sottogruppo trattato con CT convenzionale. Questi dati sono coerenti con diversi studi in cui i pazienti con BRAFmut V600E hanno mostrato una PFS e una sopravvivenza post-progressione (P-PS) significativamente peggiori durante il trattamento con CT di prima linea. Lo scarso performance status dei pazienti con BRAF mt potrebbe essere correlato allo sviluppo precoce di meccanismi di resistenza, più rapidamente rispetto ai pazienti BRAF wt.
A causa dell’aggressività del mCRC BRAF mt, solo il 60% dei pazienti può ricevere un trattamento chemioterapico di seconda linea. Pertanto, un approccio intensivo e combinato di prima linea con chemioterapia convenzionale e terapie mirate potrebbe essere una strategia potenzialmente efficace, come dimostrato dal regime FOLFOXIRI più bevacizumab, che ha dimostrato tassi di risposta migliorati rispetto a FOLFIRI nel CRC BRAF mt in fase avanzata e un aumento di PFS e OS. Tuttavia, questo approccio intensivo potrebbe essere limitato da una maggiore tossicità in questi pazienti.
La combinazione encorafenib e cetuximab rappresenta l’attuale standard di terapia di seconda/terza linea per I pazienti affetti da CRC BRAF MT. Encorafenib è un inibitore di BRAF altamente selettivo e competitivo con ATP, con attività antiproliferativa e apoptotica nelle cellule tumorali che esprimono BRAF V600E. L’inibizione di BRAF V600E determina una rapida riattivazione del pathway di feedback attraverso il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Encorafenib in associazione a cetuximab, un anticorpo monoclonale anti-EGFR, è approvato per il mCRC con mutazione BRAF V600E precedentemente trattato, sulla base dei risultati dello studio BEACON. La sopravvivenza globale mediana è stata di 8,4 mesi, il tasso di risposta è stato del 20%, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 4,2 mesi.
Nonostante questa promettente opzione di trattamenti mirati nella seconda e nelle successive linee, la chemioterapia di prima linea con o senza un agente biologico (ad esempio bevacizumab) ha avuto un’efficacia limitata per il mCRC con mutazione BRAF V600E. Inoltre, l’aggiunta di bevacizumab con doppietta e tripletta chemioterapica è stata dibattuta a causa di problemi di tollerabilità. Attualmente non ci sono trattamenti di prima linea mirati alla via di attivazione indicati per i pazienti con mCRC con mutazione BRAF V600E.
Lo studio di fase 3 BREAKWATER ha valutato l’efficacia di encorafenib più cetuximab con chemioterapia (EC+mFOLFOX6) rispetto allo standard di cura nel carcinoma colorettale metastatico (mCRC) con mutazione BRAF V600E non precedentemente trattato per malattia metastatica. Nello studio sono stati esclusi pazienti con malattia con elevata instabilità microsatellitare (MSI-H) e/o deficit delle proteine del mismatch repair (dMMR) salvo che in presenza di controindicazioni a ricevere l’immunoterapia.
Lo studio ha raggiunto uno dei due endpoint primari, il tasso di risposta obiettiva con un miglioramento significativo rispetto allo standard di cura (60,9% vs 40%, odds ratio (95% CI). La durata mediana della risposta è stata di 13.9 mesi per EC+mFOLFOX6 rispetto a 11.1 mesi con la chemioterapia con o senza bevacizumab (95% CI: 6.7,12,7). La percentuale di pazienti con una durata della risposta ≥6 mesi è stata rispettivamente del 68,7% e del 34,1%, e la percentuale di pazienti con una durata della risposta ≥12 mesi è stata rispettivamente del 22,4% e dell’11,4%
L’analisi ad interim ad un follow-up mediano di 10.3 mesi per EC+mFOLFOX6 e 9.8 mesi per il braccio standard, ha mostrato un hazard ratio per la sopravvivenza globale di 0,47 a favore di EC+mFOLFOX6. Per quanto riguarda i profili di sicurezza, erano coerenti con gli effetti noti dei farmaci e i tassi di eventi avversi gravi erano simili tra i due gruppi. Al momento dell’analisi ad interim i dati non erano ancora maturi per la determinazione della mediana di PFS.
Questi risultati preliminari dello studio BREAKWATER suggeriscono come l’associazione della target therapy alla chemioterapia di prima linea conferisca un beneficio e possa in parte attenuare i meccanismi di resistenza primaria e ritardare l’insorgenza di meccanismi di resistenza secondaria agli inibitori di BRAF ed anti-EGFR. In attesa della conferma del beneficio in PFS, verosimilmente il regime EC+mFOLFOX6 potà essere considerato il potenziale nuovo standard terapeutico di prima linea per il tumore del colon-retto metastatico BRAF V600E mutato.
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