Durante il recente congresso ESGO a Roma, sono state presentate le nuove linee guida per il trattamento del carcinoma dell’endometrio, aggiornate in base alla classificazione FIGO 2023 che integra i marcatori molecolari
A cura di Chiara Apolloni
Con il contributo di Davide Pezza
Titolo elaborato: Nuove linee guida per il carcinoma dell’endometrio: cosa cambia?
Il carcinoma dell’endometrio rappresenta una delle neoplasie ginecologiche più frequenti nel mondo occidentale, con un’incidenza in costante aumento negli ultimi decenni. La comprensione della sua biologia, classificazione e trattamento ha subito una significativa evoluzione, culminata recentemente nelle nuove linee guida presentate durante il congresso ESGO a Roma. Queste linee guida segnano un punto di svolta nella gestione della malattia, integrando per la prima volta i marcatori molecolari nella classificazione FIGO 2023. Non si tratta più solo di valutare l’estensione anatomica del tumore, ma di comprenderne il profilo molecolare, elemento che si è dimostrato determinante per la prognosi e la scelta del trattamento più appropriato.
L’articolo che segue illustra i principali cambiamenti introdotti, dalla gestione chirurgica alle nuove indicazioni per le terapie adiuvanti, con particolare attenzione alla stratificazione del rischio basata sui nuovi criteri. Per facilitare la comprensione di termini tecnici che potrebbero risultare complessi, è stato predisposto un glossario che accompagna il testo, disponibile alla fine dell’articolo.
Trattamento per la malattia in fase iniziale
Per i tumori confinati all’utero, il trattamento standard rimane l’asportazione dell’utero e delle ovaie, con ricerca del linfonodo sentinella tramite colorante verde (verde di indocianina). Se il linfonodo sentinella non viene identificato, si procede con la rimozione dei linfonodi pelvici nelle pazienti ad alto rischio, mentre si può evitare nelle pazienti a basso rischio.
L’approccio chirurgico preferito è quello mininvasivo (laparoscopia), evitando la frammentazione del tumore. Non è più raccomandata l’analisi immediata del pezzo da parte dell’anatomo patologo durante l’intervento per determinare l’invasione del tumore nello spessore del muscolo uterino.
Casi particolari
Nelle donne giovani (sotto i 45 anni) con tumori iniziali e a basso rischio, si può valutare la conservazione delle ovaie, tranne nei casi di sindromi genetiche come Lynch o mutazioni BRCA o importante familiarità per neoplasie.
Per i tumori in fase avanzata, si può procedere con la chirurgia se è possibile rimuovere completamente il tumore. In alternativa, si può iniziare con chemioterapia ed eventuale immunoterapia, seguita da un intervento chirurgico successivo. In caso di scoperta casuale di un tumore durante un’operazione per altre ragioni (come fibromi), non è sempre necessario un nuovo intervento per ristadiare la malattia, specialmente nei casi a basso rischio. Per le pazienti che non possono affrontare un intervento chirurgico per ragioni di salute, la radioterapia diventa l’opzione principale, potendo essere anche curativa.
Valutazione del rischio e trattamenti post-operatori
Le nuove linee guida classificano le pazienti in quattro gruppi in base al rischio di recidiva a 5 anni:
- Basso rischio (meno dell’8%)
- Rischio intermedio (8-15%)
- Rischio intermedio-alto (15-25%)
- Alto rischio (più del 25%)
La valutazione non si basa più solo su fattori istologici tradizionali ma anche sul profilo molecolare. Si analizzano ora diversi marcatori, tra cui lo stato dei recettori per gli estrogeni, le mutazioni POLE, lo stato delle proteine MMR e p53. Tutti i tumori con p53 abnormal devono poi essere testati per HER2.
Idealmente, queste analisi dovrebbero essere fatte già dalla biopsia iniziale, seguendo un approccio “one stop shop”, per avere tutte le informazioni necessarie prima dell’intervento e pianificare al meglio il trattamento.
Pertanto, è stata pubblicata questa tabella che identifica le varie classi di rischio anche sulla base del profilo molecolare della malattia, per stabilire il relativo trattamento adiuvante; per semplificarne la consultazione, decisamente complessa, ad ogni classe di rischio è stato assegnato un codice colore come da legenda.
Andando ad analizzare singolarmente ogni categoria di rischio vediamo che:
I tumori a basso rischio, identificati con il codice colore verde, includono una gamma più ampia di casi di quanto si pensasse in precedenza. Questa categoria comprende tutti i tumori senza infiltrazione del miometrio (stadio 1A1), indipendentemente dal loro profilo molecolare o dall’aggressività istologica; i tumori che invadono solo la metà interna del miometrio (stadio 1A2), purché non siano istotipi speciali; e tutti i tumori con mutazione POLE limitati all’utero (stadi I e II).
I tumori sincroni dell’endometrio e dell’ovaio
Una delle novità più significative riguarda i tumori sincroni dell’endometrio e dell’ovaio (stadio 1A3). In passato, questi casi ricevevano sempre un trattamento aggiuntivo dopo l’intervento. Oggi, grazie all’analisi di nuovi dati, sappiamo che se il tumore dell’endometrio è di tipo endometrioide a basso grado, l’infiltrazione è limitata alla metà interna del miometrio, non c’è invasione linfovascolare (LVSI) e il tumore dell’ovaio è confinato all’interno della capsula, questi casi hanno una buona prognosi e non necessitano di terapia aggiuntiva dopo l’intervento.
Per tutti i tumori a basso rischio non è necessaria terapia adiuvante. È importante però ricordare che, sebbene il rischio di recidiva sia inferiore all’8%, non è mai zero – un dato che va sempre sottolineato quando si discutono i risultati dell’esame istologico con la paziente. Particolare attenzione va riservata ai tumori senza infiltrazione miometriale ma con caratteristiche aggressive, come quelli con mutazione p53 o tumori di alto grado con recettori per estrogeni negativi. Anche se i dati non indicano la necessità di terapia aggiuntiva, potrebbe essere opportuno proporre un follow-up più intensivo, considerando che il rischio di recidiva è più elevato all’interno della categoria a basso rischio.
La categoria a rischio intermedio (codice colore giallo) comprende pazienti con tumore allo stadio I B e alcuni dei II stadi con recettori ER positivi senza LVSI, entrambi con istologia non aggressiva.
Per questa categoria di rischio il trattamento adiuvante è la brachiterapia vaginale, considerato che il rischio maggiore di recidiva è locale, tuttavia nelle pazienti con età <60 anni o con tumore a basso grado, anche il solo follow up potrebbe essere considerata un’opzione valida, da discutere con la paziente.
La categoria di tumori a rischio intermedio -alto (codice colore arancione) comprende prevalentemente tutti gli altri tumori allo stadio II.
Per tutti questi tumori il trattamento adiuvante di scelta è la radioterapia a fasci esterni; tuttavia, la sola brachiterapia può essere considerata una alternativa soprattutto nelle pazienti sottoposte a stadiazione linfonodale, con linfonodi negativi. In taluni sottogruppi di pazienti molto selezionate, pazienti sottoposte a stadiazione linfonodale, con linfonodi negativi, con tumore a basso grado e senza LVSI anche il solo follow up può essere un’opzione.
Le pazienti a rischio di recidiva >25% (codice colore rosso) sono quelle con tumore ER negativo ad alto grado, p53 abnormal o con malattia extrauterina. Rimane controverso in quale categoria collocare le pazienti con malattia POLE mutata e stadio >II, perché i dati ad oggi disponibili non permettono di determinare con certezza se un trattamento adiuvante possa essere omesso, probabilmente lo studio RAINBO partito lo scorso anno ci darà delle risposte in merito.
Il trattamento adiuvante per le pazienti ad alto rischio di recidiva prevede l’uso combinato di chemioterapia e radioterapia. In alcuni casi, la brachiterapia (la sorgente radioattiva viene inserita in vagina) può sostituire la radioterapia a fasci esterni. Un’importante novità di queste linee guida è l’aggiunta dell’immunoterapia al trattamento chemioterapico standard (carboplatino e paclitaxel) nei tumori con difetti del sistema di riparazione del DNA (dMMR) negli stadi avanzati III-IV. Questa raccomandazione si basa sullo studio ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21, che ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia nelle pazienti trattate con l’aggiunta dell’immunoterapico pembrolizumab alla chemioterapia.
Altri casi in cui si necessita del trattamento sistemico
Il trattamento sistemico è necessario anche per le pazienti con malattia avanzata non operabile, metastatica o con tumore residuo dopo l’intervento chirurgico. In questi casi, è fondamentale conoscere lo stato delle proteine del sistema di riparazione del DNA (MMR), poiché questo determina la scelta della terapia di prima linea. Nelle pazienti con tumori dMMR, si raccomanda l’aggiunta di un farmaco immunoterapico (dostarlimab, durvalumab o pembrolizumab, a seconda della normativa vigente nei diversi paesi o della scelta del medico) alla chemioterapia con carboplatino e paclitaxel, continuando poi con la sola immunoterapia fino a progressione della malattia o comparsa di effetti tossici.
Per le pazienti con tumori MMR proficient (pMMR), il trattamento raccomandato è la chemioterapia con carboplatino e paclitaxel, a cui può essere eventualmente aggiunta immunoterapia con dostarlimab o pembrolizumab, oppure la combinazione di durvalumab e olaparib, sulla base dei risultati dello studio DUO-E. Se l’immunoterapia è controindicata, nelle pazienti con tumori che esprimono fortemente il recettore HER2 (HER2 3+) può essere utilizzato il trastuzumab in associazione alla chemioterapia. L’ormonoterapia (preferibilmente con medrossiprogesterone acetato, o in alternativa con inibitori delle aromatasi o tamoxifene) può essere un’opzione per i tumori a basso grado con recettori per estrogeni positivi, soprattutto in caso di malattia con pochi sintomi.
Glossario termini tecnici
BRCA: Geni (BRCA1 e BRCA2) la cui mutazione aumenta significativamente il rischio di sviluppare tumori, in particolare dell’ovaio e della mammella.
Brachiterapia: Tipo di radioterapia in cui la fonte di radiazioni viene posizionata direttamente all’interno o in prossimità del tessuto da trattare, consentendo di colpire in modo mirato la zona interessata.
dMMR (deficit MMR): Condizione in cui le cellule presentano un difetto nel sistema di riparazione degli errori nel DNA (Mismatch Repair). I tumori con questa caratteristica tendono a rispondere meglio all’immunoterapia.
ER (Estrogen Receptor): Recettori per gli estrogeni, la cui presenza o assenza nelle cellule tumorali influenza la prognosi e le scelte terapeutiche.
FIGO: Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia.
HER2: Proteina presente sulla superficie delle cellule che ne regola la crescita. Quando è espressa in quantità eccessiva (HER2 3+) può essere bersaglio di terapie specifiche come il trastuzumab.
Immunoterapia: Trattamento che utilizza o potenzia il sistema immunitario per combattere il tumore.
LVSI (Lymphovascular Space Invasion): Presenza di cellule tumorali all’interno dei vasi linfatici o sanguigni, fattore associato a un maggior rischio di recidiva.
Miometrio: Strato muscolare dell’utero, la cui invasione da parte del tumore influenza la stadiazione e la prognosi.
MMR (Mismatch Repair): Sistema di proteine che corregge gli errori durante la replicazione del DNA.
pMMR (proficient MMR): Condizione in cui le cellule mantengono un sistema funzionante di riparazione degli errori nel DNA.
POLE: Gene coinvolto nella replicazione del DNA, le cui mutazioni sono associate a una prognosi generalmente favorevole nei tumori dell’endometrio.
p53: Proteina che regola il ciclo cellulare, spesso alterata nei tumori. La condizione “p53 abnormal” è associato a tumori più aggressivi.
Sindrome di Lynch: Condizione ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare diversi tipi di tumore, incluso quello dell’endometrio.
Stadiazione linfonodale: Procedura per valutare la presenza di cellule tumorali nei linfonodi, importante per determinare lo stadio del tumore.
Terapia adiuvante: Trattamento aggiuntivo somministrato dopo l’intervento chirurgico per ridurre il rischio di recidiva.
Tumore sincrono: Presenza contemporanea di due tumori distinti, nel caso specifico dell’endometrio e dell’ovaio.
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