Identificate le traiettorie genetiche della farmacoresistenza e il ruolo chiave di BRCA2, con nuove evidenze a supporto dell’uso precoce dei PARP inibitori. Si tratta di una tappa storica per la cura del tumore al seno
Una vera e propria svolta nella lotta al tumore al seno arriva da uno studio internazionale pubblicato su Nature, che ha visto il contributo di tre giovani ricercatori dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano, fondato da Umberto Veronesi. Antonio Marra, Emanuela Ferraro e Luca Boscolo Bielo, insieme agli altri autori, hanno identificato il profilo molecolare alla base della resistenza ai trattamenti nei tumori mammari. Un vero e proprio ‘identikit’ genetico che consente di prevedere quali pazienti svilupperanno farmacoresistenza e quali no, permettendo così di orientare in modo più preciso la scelta terapeutica e, potenzialmente, di ritardare l’insorgenza dei meccanismi di resistenza.
Fino ad oggi, le basi genetiche della perdita di efficacia dei farmaci nel carcinoma mammario erano state poco esplorate. È noto che l’evoluzione tumorale è influenzata sia da mutazioni germinali, ereditarie, sia da mutazioni somatiche acquisite, ma il loro ruolo combinato nello sviluppo della farmacoresistenza non era ancora chiaro. Attraverso un’analisi clinico-genomica integrata condotta su oltre 5.800 pazienti, lo studio ha dimostrato come le varianti patogenetiche germinali possano incidere in modo determinante sull’evoluzione del tumore e sulla risposta ai trattamenti. In particolare, alcune mutazioni ereditarie, come quelle a carico del gene BRCA2, risultano in grado di influenzare le traiettorie evolutive della malattia, favorendo lo sviluppo di resistenza alle terapie.
Le parole degli autori
“Abbiamo dimostrato che i tumori mammari con mutazione germinale di Brca2 hanno una forte predisposizione alla perdita del gene Rb1, che rende instabile il Dna. Si produce così un meccanismo ‘a doppio colpo’: una fragilità genetica già presente, a causa della mutazione ereditaria, e l’instabilità del Dna favoriscono lo sviluppo della resistenza durante la terapia. Infatti contro questi tumori risultano meno efficaci i trattamenti standard, quali ad esempio la combinazione di terapia endocrina ed inibitori di Cdk4/6” – spiega la Dr.ssa Ferraro.
“Per contro – aggiunge il Dr. Antonio Marra – abbiamo osservato che nei modelli sperimentali e nei dati clinici i Parp inibitori sembrano funzionare meglio dei Cdk4/6 inibitori nelle pazienti con Brca2, aprendo nuove prospettive molto interessanti per l’utilizzo di questi farmaci in prima linea. Infatti, è in corso uno studio sulla scorta di questi risultati. I Parp inibitori sono utilizzati da alcuni anni con ottimi risultati contro il tumore al seno Her2-negativo e Brca1/2 mutato, sia metastatico che iniziale”.
“Tuttavia – prosegue l’esperto – questi ottimi farmaci sono stati utilizzati solo in seconda linea, cioè quando il primo farmaco ha smesso di essere efficace. I nostri nuovi dati indicano invece che dare priorità ai Parp inibitori nelle pazienti portatrici di mutazione Brca2 può intercettare le traiettorie di perdita del gene Rb1, e ritardare così la resistenza ai farmaci. Al di là di questo risultato specifico, che può avere un immediato impatto clinico – conclude lo scienziato – in una visione più generale abbiamo stabilito un modello per prevedere le traiettorie della resistenza ai farmaci sulla base della configurazione del genoma del paziente, dimostrando una volta di più l’importanza fondamentale di conoscere il profilo genetico prima del trattamento, per scegliere la migliore terapia possibile per ogni persona”.
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