Carcinoma polmonare non a piccole cellule: cosa c’è di nuovo da ASCO ed ESMO 2025

Il Dott. Ghassan Merkabaoui illustra le principali novità riguardanti la forma più diffusa di tumore del polmone

Titolo elaborato: Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): cosa c’è di nuovo da ASCO ed ESMO 2025
Autore: Ghassan Merkabaoui – Oncologo e Dirigente Medico presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria ‘Federico II’ di Napoli. 

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l’85% di tutti i tumori del polmone. Al suo interno esistono diversi tipi, tra cui l’adenocarcinoma più frequente nei non fumatori (il più comune 40–50%), il carcinoma squamoso fortemente associato al fumo e il carcinoma a grandi cellule meno comune, caratterizzato da crescita rapida e diagnosi spesso tardiva.

Oggi, inoltre, è necessario suddividere ulteriormente questi tumori sulla base di caratteristiche patologiche, biomolecolari e terapeutiche in NSCLC “antigen-addicted” e NSCLC non “antigen-addicted”. Il primo gruppo comprende neoplasie che presentano una mutazione driver targettabile con farmaci biologici specifici; il secondo comprende tumori privi di driver noti, che devono essere trattati in base alla loro sensibilità all’immunoterapia tramite determinazione dell’espressione di PD-L1, distinguendo tra valori ≥ 50% e < 50%.

I congressi internazionali ASCO 2025 ed ESMO 2025 hanno presentato molte novità che potrebbero migliorare le possibilità di cura nei prossimi anni. In questo articolo riportiamo i dati più significativi che potrebbero modificare il nostro approccio clinico futuro.

Tumori “driver-positivi” (antigen-addicted)

1. KRYSTAL-7 (KRAS G12C): la combinazione adagrasib + pembrolizumab in prima linea ha mostrato ottima efficacia in termini di OS e PFS, in particolare nei pazienti con PD-L1 ≥ 50%, sebbene con un profilo di tossicità elevato.
2. NeoADAURA (EGFR) – Studio di fase III: osimertinib neoadiuvante (con o senza chemioterapia) vs chemioterapia + placebo in NSCLC resecabile con mutazione EGFR. L’associazione con osimertinib ha evidenziato un incremento delle risposte patologiche complete (25% vs 2% della sola chemioterapia). Questo approccio potrebbe rappresentare il futuro in questo setting.
3. REZILIENT-1 (EGFR Exon 20 insertion): zipalertinib in pazienti pretrattati con chemioterapia ± amivantamab mostra una DOR mediana di circa 8,8 mesi. Sarà oggetto di ulteriori studi anche in prima linea.
4. NEJ025B (EGFR): combinazione afatinib + chemioterapia (carboplatino + pemetrexed) dopo fallimento di osimertinib in pazienti con NSCLC EGFR-mutato.
5. OPAL (Osimertinib + chemioterapia): studio di fase II; la PFS non è stata ancora raggiunta in entrambe le braccia, ma l’associazione mostra dati promettenti con un profilo di sicurezza accettabile.
6. SACHI (EGFR-mutato con amplificazione MET): combinazione savolitinib + osimertinib che migliora in modo significativo la PFS rispetto alla chemioterapia, con buona tollerabilità.
7. Beamion Lung-1 (HER2): zongertinib, TKI irreversibile e selettivo per HER2, mostra un’ottima efficacia in prima linea: 77% di ORR, 96% di controllo di malattia, PFS a 6 mesi circa 79%, con tossicità gestibile. Questi dati ne sosterranno l’approvazione in prima linea.
8. Sevabertinib (HER2): altro TKI per mutazioni HER2, con risposte >70% nei pazienti naïve.
9. Fusioni ALK: confronto indiretto tra brigatinib, alectinib e lorlatinib. Pur mancando studi head-to-head, i dati real-world indicano efficacia comparabile in prima linea, anche in presenza di metastasi cerebrali. La scelta dipende da penetrazione cerebrale e profilo di tossicità.
10. NRG1 Fusion – Zenocutuzumab: anticorpo bispecifico HER2 × HER3. Nei pazienti con NSCLC NRG1-positivo (raro, <1%) l’ORR è circa il 29%, con durata mediana di risposta lunga (~12,7 mesi). Presentato come opzione terapeutica emergente.

Tumori senza mutazioni driver (non antigen-addicted)

1. Ivonescimab (AK112/SMT112): anticorpo bispecifico PD-1/VEGF in combinazione con chemioterapia in uno studio di fase II su NSCLC e SCLC. Associazione ben tollerata, con attività incoraggiante in termini di PFS e OS. Ha posto le basi per futuri studi di fase III.
2. TROPION-Lung02: studio su Dato-DXd (ADC) + pembrolizumab ± chemioterapia. I risultati mostrano efficacia in PFS e OS, con tossicità coerente con i singoli agenti.
3. Setting neoadiuvante/perioperatorio: diversi aggiornamenti da ASCO ed ESMO confermano il beneficio clinico della combinazione chemioterapia + immunoterapia rispetto alla sola chemioterapia.
   Aggiornamento di CheckMate 816: OS a 5 anni del 65% vs 55%.
4. Vaccini mRNA e strategie immunomodulanti: studi preliminari in combinazione con ICI (inibitori di PD-1/PD-L1) o TKI per superare la resistenza primaria/secondaria agli immunoterapici. Approcci ancora esplorativi ma di grande interesse.
5. Biomarcatori: numerosi lavori presentati su PD-L1 e TMB, ancora i principali biomarcatori utilizzati per guidare il trattamento immunoterapico, pur con molte incertezze. Rimane elevato il bisogno di nuovi marcatori predittivi più accurati.

Conclusioni

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule è sempre più una malattia guidata dai biomarcatori: conoscere la genetica del tumore è fondamentale per scegliere la terapia. Nel 2025 emergono nuovi farmaci mirati (HER2, EGFR, KRAS G12C, NRG1) con tassi di risposta elevati e potenziale di cambiare lo standard di cura. Le combinazioni tra farmaci target e immunoterapia mostrano risultati promettenti, ma richiedono attenzione alla tossicità. Nei tumori senza mutazioni driver, avanzano bispecifici e ADC, che migliorano controllo della malattia e sopravvivenza. Nel setting peri-operatorio, la combinazione chemio + immunoterapia conferma un beneficio a lungo termine. Cresce l’interesse per approcci innovativi come vaccini mRNA e nuovi biomarcatori per superare la resistenza ai trattamenti. La direzione futura è chiara: terapie sempre più personalizzate, scelte in base al profilo molecolare e immunologico di ogni paziente.

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