Dalla ricerca internazionale emerge un nuovo paradigma: la malattia di Parkinson potrebbe essere identificata anni prima dei sintomi motori grazie a biomarcatori biologici, imaging avanzato e nuovi test sulla α-sinucleina
Per oltre due secoli la diagnosi di malattia di Parkinson è rimasta sostanzialmente clinica: tremore, rigidità e lentezza dei movimenti rappresentavano i segni cardine che permettevano al medico di identificare la patologia. Ma quando questi sintomi diventano evidenti, una parte significativa dei neuroni dopaminergici è già andata perduta. Oggi la ricerca internazionale punta a cambiare radicalmente questo paradigma. Un’importante review pubblicata su Nature Reviews Neurology da Eduardo Tolosa, Werner Poewe, Alastair J. Noyce, Per Svenningsson, Philipp Mahlknecht e Maria José Martí propone infatti una prospettiva nuova: la diagnosi del Parkinson basata su biomarcatori biologici e non più esclusivamente sui sintomi clinici (Tolosa E. et al., Towards biomarker-based diagnosis of Parkinson disease, Nature Reviews Neurology).
Secondo gli autori, la malattia inizia molto prima della comparsa dei sintomi motori. Studi neuropatologici e clinici indicano che il processo degenerativo può svilupparsi 10–20 anni prima della diagnosi, durante una fase cosiddetta prodromica caratterizzata da segni spesso poco specifici, come perdita dell’olfatto, disturbi del sonno REM, stipsi cronica e alterazioni autonomiche.
I sintomi prodromici: segnali spesso sottovalutati
Negli ultimi anni la letteratura neurologica ha chiarito che il Parkinson non nasce improvvisamente con i sintomi motori, ma attraversa una lunga fase prodromica caratterizzata soprattutto da sintomi non motori. Alcuni di questi segni, se considerati insieme, possono rappresentare indicatori precoci della malattia.
Uno dei più studiati è la perdita dell’olfatto (iposmia). Questo disturbo è presente in circa il 70–90% dei pazienti con Parkinson e può precedere la diagnosi clinica anche di molti anni (Doty RL., Neurology, 2012; Berg D. et al., Movement Disorders, 2015). Il deficit olfattivo è legato al coinvolgimento precoce del bulbo olfattivo e delle strutture limbiche, aree che secondo il modello neuropatologico di Braak sono tra le prime sedi di accumulo della proteina α-sinucleina.
Un altro marker prodromico di grande interesse è il disturbo comportamentale del sonno REM (REM Sleep Behaviour Disorder, RBD). In questa condizione il paziente perde la fisiologica atonia muscolare del sonno REM e può “agire” i sogni con movimenti bruschi, vocalizzazioni o comportamenti complessi durante il sonno. Studi longitudinali hanno dimostrato che oltre il 70% dei soggetti con RBD idiopatico sviluppa nel tempo una sinucleinopatia, come il Parkinson, la demenza a corpi di Lewy o l’atrofia multisistemica (Postuma RB et al., Brain, 2019; Iranzo A. et al., Lancet Neurology, 2014). Per questo motivo il RBD è oggi considerato uno dei più forti predittori di malattia di Parkinson.
Tra i sintomi prodromici più frequenti vi è anche la stipsi cronica, che può precedere la diagnosi di Parkinson anche di 10–15 anni. Il fenomeno è probabilmente correlato alla degenerazione precoce del sistema nervoso enterico e all’accumulo di α-sinucleina nei plessi intestinali. Studi epidemiologici hanno mostrato che soggetti con grave stipsi hanno un rischio significativamente maggiore di sviluppare la malattia negli anni successivi (Abbott RD et al., Neurology, 2001; Shannon KM et al., Movement Disorders, 2012).
Questi sintomi prodromici supportano anche una delle ipotesi patogenetiche più discusse negli ultimi anni: quella secondo cui la malattia potrebbe iniziare al di fuori del cervello, ad esempio nel sistema olfattivo o nell’intestino, per poi diffondersi progressivamente al sistema nervoso centrale attraverso vie neuronali come il nervo vago.
Biomarcatori e diagnosi biologica della malattia
La vera svolta della ricerca riguarda però l’identificazione di biomarcatori che possano dimostrare la presenza della malattia nelle fasi iniziali. Tra i più promettenti vi sono i test basati sulla proteina α-sinucleina, il principale componente dei corpi di Lewy, le inclusioni patologiche tipiche del Parkinson. Tecniche di amplificazione proteica, come il cosiddetto α-synuclein seeding assay, sono oggi in grado di rilevare la presenza di aggregati patologici nel liquido cerebrospinale con elevata sensibilità e specificità (Tolosa E. et al., Nature Reviews Neurology).
Accanto ai biomarcatori molecolari si stanno sviluppando anche strumenti di imaging sempre più sofisticati. La DAT-SPECT, che consente di valutare il trasportatore della dopamina nello striato, permette già oggi di documentare la perdita di neuroni dopaminergici prima della comparsa dei segni motori. Nuove metodiche di risonanza magnetica e PET stanno inoltre migliorando la capacità di studiare le alterazioni strutturali e funzionali delle vie nigro-striatali.
Un ulteriore contributo proviene dalla genetica. Varianti in geni come LRRK2, GBA e SNCA sono associate a un aumentato rischio di sviluppare la malattia. L’integrazione di dati genetici con biomarcatori biologici e clinici potrebbe consentire in futuro di definire profili individuali di rischio.
Gli autori sottolineano che l’obiettivo finale non è solo migliorare la diagnosi, ma soprattutto intervenire prima che la neurodegenerazione diventi irreversibile. Una diagnosi biologica precoce permetterebbe infatti di testare terapie neuroprotettive nelle fasi iniziali della malattia, quando i neuroni dopaminergici sono ancora in gran parte preservati.
In questo scenario, la malattia di Parkinson potrebbe essere ridefinita non più soltanto come un disturbo motorio clinicamente manifesto, ma come una sinucleinopatia identificabile attraverso biomarcatori. È una trasformazione concettuale paragonabile a quella avvenuta negli ultimi anni nella malattia di Alzheimer, dove la diagnosi si basa sempre più su marcatori biologici.
La strada verso una diagnosi biomolecolare del Parkinson è ancora in evoluzione, ma la direzione è ormai chiara: riconoscere la malattia prima dei sintomi potrebbe rappresentare la chiave per modificarne la storia naturale.
Fonti
- Tolosa E., Poewe W., Noyce A.J., Svenningsson P., Mahlknecht P., Martí M.J.
- Towards biomarker-based diagnosis of Parkinson disease. Nature Reviews Neurology.
- Postuma RB et al. Risk and predictors of dementia and parkinsonism in idiopathic REM sleep behaviour disorder. Brain, 2019.
- Iranzo A. et al. Neurodegenerative disorder risk in idiopathic REM sleep behaviour disorder. Lancet Neurology, 2014.
- Berg D. et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson’s disease. Movement Disorders, 2015.
- Abbott RD et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology, 2001.
- Shannon KM et al. Alpha-synuclein in colonic submucosa in early untreated Parkinson’s disease. Movement Disorders, 2012.
- Doty RL. Olfactory dysfunction in Parkinson disease. Neurology, 2012.
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