C’è spazio per rivedere le dosi degli inibitori PD-1? L’esempio dello studio DELII su pazienti con tumori solidi
Lo studio DELII è uno studio di superiorità randomizzato di fase III condotto in pazienti con tumori solidi, ECOG 0-1, con malattia progredita dopo una o più linee di terapia sistemica. I pazienti arruolati sono stati assegnati in rapporto 1:1, a nivolumab a dosi ultra-basse (20 mg in infusione endovenosa ogni 2 settimane) o chemioterapia (docetaxel o paclitaxel in base al tipo di tumore).
Il trattamento proseguiva fino a progressione o tossicità inaccettabile.
L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza (OS). Il reclutamento è proseguito dal 2020 al 2024. Sono stati reclutati complessivamente 500 pazienti. La maggior parte dei casi era rappresentata da pazienti con tumori squamosi delle vie aero-digestive superiori (52%) e NSCLC (36%). Di questi ultimi solo meno del 8% avevano malattia con alterazioni genomiche bersagliabili.
Αd un follow-up mediano superiore a 28 mesi, i pazienti trattati con nivolumab mostrano un limitato ma significativo vantaggio in sopravvivenza. La OS a un anno è stata 27.28% nel braccio nivolumab e 16.88% nel braccio chemioterapia (HR 0.80; 95% C.I., 0.66 – 0.97; P = 0.022).
Questo dato corrisponde ad un aumento della sopravvivenza mediana di 1.18 mesi (5.88 mesi versus 4.7 mesi nel braccio di immunoterapia e chemioterapia rispettivamente).
La PFS e le risposte sono state simili nei due bracci di trattamento. La durata delle risposte però è stata maggiore nei pazienti trattati con nivolumab rispetto al braccio di chemioterapia (8.28 mesi e 4.93 mesi, rispettivamente).
Il braccio di immunoterapia è stato meglio tollerato (42% di tossicità G (maggiore o uguale) 3 verso 60.3% nel braccio chemioterapia). Dei 71 pazienti che hanno necessitato di ricovero ospedaliero per tossicità, 50 erano nel braccio di chemioterapia, e dei 10 pazienti deceduti per tossicità, 8 erano nel braccio di chemioterapia.
In sostanza lo studio DELII dice che i pazienti con tumori solidi progrediti dopo almeno una linea di terapia sistemica e trattati con nivolumab a dose ultra-bassa, mostrano un modesto ma significativo aumento di sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con monochemioterapia a base di taxani. Questo incremento si associa a un rischio di sviluppare tossicità di grado III-V inferiore e questo dato, in pazienti trattati in linee avanzate, oltre la prima, è un dato non meno importante.
Trattandosi di un confronto fra chemioterapia e immunoterapia, la mancanza di beneficio in termini di PFS non stupisce perché si allinea a quanto riportato in tutti gli studi che si basano sullo stesso confronto. La durata della risposta molto maggiore nel braccio nivolumab non raggiunge la significatività statistica, ma va tenuto conto del numero complessivamente modesto delle risposte obiettive, 15 nel braccio chemioterapia e 13 nel braccio immunoterapia. Considerazioni e background sull’obiettivo dello studio.
La dose scelta di Nivolumab è solo 8.33% della dose standard di nivolumab (240mg EOW).
Ma ha senso una riduzione così drastica? Per rispondere dobbiamo fare un passo indietro, ovvero dobbiamo ricordarci come è stata stabilita la dose standard dell’anticorpo studiato. È noto che la saturazione del recettore è già ottimale (≈ 70%) a dosi di farmaco pari a 0.1 – 0.3 mg/kg. Aumentare la dose fino a 10 mg/kg non migliora la saturazione (Topalian SL, JITC 2016; Wang C, PMC 2022; Bajaj G, JITC 2019), ma può aumentare la tossicità. Inoltre, non è mai stata osservata una curva dose-risposta fra le dosi utilizzate nel range 0.1 – 10 mg/kg. Questa osservazione rinforza l’importanza della saturazione del recettore come parametro prioritario nell’attività del Nivolumab. La flat-dose del nivolumab utilizzata in clinica, è pari a 3 mg/kg di peso corporeo considerando un soggetto di 80 kg. Questo significa che la dose utilizzata come standard in clinica è 10 – 30 volte più alta della dose necessaria per la saturazione ottimale del recettore. Se consideriamo lo stesso parametro, quindi un soggetto di 80 kg, i 20 mg flat dose che utilizza lo studio DELII, corrispondono ad una dose di 0.25 mg/kg, sufficiente ad offrire la saturazione ottimale.
Lo studio DELII, così come altri studi clinici recenti (Arora A, Ann. Oncol. 2025), supportano pesantemente una serie di contributi scientifici, che indirizzano tutti verso lo stesso risultato: dosi e schemi attuali per gli inibitori di PD-1, quindi non solo il nivolumab, sono sovradimensionati (Chatelut E, Clin. Pharmacokinetics 2020; Sheng J. J.Clin. Pharmacol. 2017). Questo comporta non solo un maggiore rischio di tossicità, ma, a causa dell’alto costo, anche l’esclusione dal loro indubbio beneficio clinico di una parte consistente della popolazione globale (Renner A, JCO global oncol. 2019; Marabelle A, J. Hemathol. Oncol. 2022).
1) Noronha V, et al: Efficacy and Safety of Ultra-Low-Dose Immunotherapy in Relapsed Refractory Solid Tumors: Phase III Randomized Trial (DELII). J. Clin. Oncol. 2026 DOI https://doi.org/10.1200/JCO-25-01546
Marco Merlano – MD, Head and neck cancer multidisciplinary team and Consultant, Scientific Direction Candiolo Cancer Institute, FPO-IRCCS
