Le terapie CAR-T (linfociti T riprogrammati geneticamente), già consolidate per i tumori del sangue, stanno vivendo una fase di evoluzione cruciale per i tumori solidi dell’apparato digerente
Negli ultimi anni, la ricerca oncologica ha fatto passi da gigante nel trattamento dei tumori dell’apparato digerente (stomaco, esofago, colon-retto e fegato), spostando l’attenzione verso terapie sempre più personalizzate e precise. La novità più rilevante riguarda il bersaglio Claudina 18.2 (CLDN18.2), una proteina espressa in molti tumori gastrici e pancreatici. Storicamente, i tumori solidi sono stati difficili da trattare con le CAR-T perché circondati da un “microambiente” ostile che blocca le cellule immunitarie. Le nuove strategie includono: CAR-T di quarta generazione (“Armored”): cellule potenziate che secernono citochine (come l’interleuchina-18) per rompere la resistenza del tumore e attirare altre cellule del sistema immunitario.
Innovazioni tecniche e accessibilità
- CAR-T “In Vivo”: Una delle frontiere più avanzate del 2026 è la possibilità di riprogrammare le cellule T direttamente all’interno del corpo del paziente tramite nanoparticelle, evitando il lungo e costoso processo di estrazione e modifica in laboratorio.
- Riduzione della tossicità: Nuovi protocolli permettono di somministrare dosi più basse e più precise, riducendo gli effetti collaterali gravi come la sindrome da rilascio di citochine (CRS), rendendo la terapia più sicura.
Merita attenzione lo studio clinico riportato su The Lancet, pubblicato a Maggio del 2025, ma ampiamente discusso fino ad oggi (2026). Tale studio analizza l’efficacia della terapia CAR-T, mirata a CLDN18.2 e l’avvento di Satri-cel. La terapia CAR-T richiede una rigorosa selezione dei pazienti basata su un’accurata misurazione dell’espressione del biomarcatore CLDN18.2. Maggiore è l’espressione di CLDN18, migliore sarà la risposta terapeutica.
Tuttavia, l’espressione di CLDN18.2 presenta una marcata eterogeneità spaziale e temporale tra lesioni primarie e metastatiche, limitando l’affidabilità dell’immunoistochimica statica come marcatore predittivo. Tale variabilità, inclusa l’evasione immunitaria sotto pressione selettiva, rischia di creare zone di bassa densità antigenica e scarsa infiltrazione di cellule T-CAR. Tale eterogeneità antigenica richiede strategie dinamiche piuttosto che un approccio a soglia fissa. La variabilità spaziale e temporale della densità proteica comporta il rischio di fuga dal trattamento, rendendo necessarie strategie adattive come i sistemi CAR-T modulari per migliorare la precisione funzionale.
L’arrivo di satri-cell (la chiave giusta per i tumori gastrici)
I ricercatori dello studio pubblicato su The lancet, hanno identificato Claudina 18.2. Questa proteina è perfetta perchè nel corpo sano è nascosta nelle pieghe dello stomaco, ma nelle cellule tumorale appare sulla superficie. Satri-cel è stata progettata proprio per questo: è una cellula CAR-T che ha l’identikit specifico per la claudina 18.2.
Il passaggio dalle CAR-T “classiche” (anti-CD19) per le neoplasie ematologiche allo sviluppo di satri-cel segna il superamento di una delle barriere più ostiche dell’oncologia moderna: l’efficacia delle terapie cellulari nei tumori solidi. Identificando nella Claudina 18.2 una “chiave” molecolare altamente specifica, la ricerca ha dimostrato che è possibile armare il sistema immunitario affinché penetri la “fortezza” del tumore gastrico senza compromettere i tessuti sani. Tuttavia, come emerso dall’analisi critica dei dati, il successo di satri-cel non deve far sottovalutare l’estrema eterogeneità dei tumori solidi.
La sfida per i prossimi anni non sarà solo superare la soglia statica di espressione antigenica, ma sviluppare strategie adattive capaci di inseguire un bersaglio mobile. In questa prospettiva, satri-cel non rappresenta solo un nuovo farmaco, ma l’apripista di una nuova era in cui la personalizzazione della cura passerà per la riprogrammazione genetica delle cellule del paziente, trasformando radicalmente la prognosi degli adenocarcinomi dell’apparato digerente.
Clicca qui per leggere l’estratto originale pubblicato su The Lancet
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