Pembrolizumab ed enfortumab vedotin in neoadiuvante nel carcinoma uroteliale: ruolo nel paziente cisplatino ineleggibile
Il carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica è una neoplasia ad alta aggressività biologica, caratterizzata da un elevato rischio di recidiva sistemica e mortalità anche dopo trattamento chirurgico radicale.
Nei pazienti eleggibili la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino seguita da cistectomia radicale rappresenta lo standard di cura, con un beneficio consolidato, seppur limitato, in termini di sopravvivenza globale.
Tuttavia, una quota rilevante di pazienti non è candidabile al cisplatino a causa di insufficienza renale, comorbidità cardiovascolari o neurologiche, ridotto performance status. In questo sottogruppo, le alternative terapeutiche sono storicamente limitate e meno efficaci, configurando un importante bisogno clinico insoddisfatto. Negli ultimi anni, l’introduzione dell’immunoterapia e degli anticorpi farmaco-coniugati ha aperto nuove prospettive anche nel setting perioperatorio e nei pazienti non candidati alla chemioterapia.
Dal punto di vista biologico, la combinazione di pembrolizumab ed enfortumab vedotin appare razionale: l’attivazione della risposta immunitaria mediata da PD-1 può essere potenziata dalla liberazione antigenica indotta dall’azione citotossica dell’anticorpo farmaco-coniugato, favorendo risposte tumorali più profonde.
Lo studio KEYNOTE 905/EV-303, recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine ha confrontato la combinazione di pembrolizumab, anticorpo anti-PD-1, ed enfortumab vedotin, anticorpo farmaco-coniugato diretto contro Nectin-4, in pazienti con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo, come trattamento neoadiuvante a cistectomia radicale verso la sola cistectomia radicale.
L’end point primario era la sopravvivenza libera da ripresa di malattia (Event free survival). End points secondari erano il tasso di risposte patologiche complete (CR), la sopravvivenza e la tollerabilità.
I risultati dello studio, sia per gli end points primari che secondari, suggeriscono una significativa attività antitumorale della combinazione già sperimentata ed approvata nella malattia metastatica.
A 2 anni EFS è stato del 74.7% nel braccio sperimentale verso il 39.4% con la sola chirurgia con un HR di 0.40. (Figura 1).
Il tasso di CR è stato del 57.1% verso 8.6%. Il dato di sopravvivenza mediana nel braccio con enfortumab -pembrolizumab non è stato ancora raggiunto ma il trend indica un vantaggio significativo (HR: 0.50).
Inoltre, il profilo di sicurezza appare gestibile, senza evidenza di aumento sostanziale delle complicanze chirurgiche o di tossicità non sovrapponibili a quelle già note dei singoli farmaci.
I più comuni eventi avversi sono stati il prurito (47.3%) ed alopecia nel 34.7%.
La più comune tossicità di grado 3 nel braccio enfortumab/pembrolizumab è stata l’infezione delle vie urinarie (12%).
Andando ad analizzare i sottogruppi si può notare che sono stati trattati anche pazienti over 75 anni, con PS 2 e nella grande maggioranza T3-T4 (oltre 75%).
Un elemento rilevante è rappresentato dalla percentuale di pazienti che completano il trattamento e accedono alla cistectomia senza ritardi significativi, indicando una buona fattibilità del regime nel contesto perioperatorio.
Giuseppe Di Lorenzo – Direttore UOC di Oncologia medica presso l’ASL Salerno
