Approfondimento scientifico elaborato dalla Dott.ssa Consiglia Carella, Oncologo – Dirigente Medico I livello presso il Policlinico “SS.Annunziata” di Chieti
Di seguito riportiamo un approfondimento scientifico prodotto dalla Dott.ssa Consiglia Carella. In quest’articolo l’esperta tratta di immunoterapia nel trattamento del carcinoma dell’endometrio. Il focus rientra nell’ambito del progetto ‘Conoscere l’Oncologia’, il format di Italian Medical News dedicato agli approfondimenti oncologici.
Introduzione
Il cancro dell’endometrio rappresenta ancora oggi una grande sfida per l’oncologia moderna, nella sua dimensione clinica ma anche nel suo impatto sociale e assistenziale. Colpisce prevalentemente donne di età superiore a 50 anni, soprattutto dopo la menopausa, anche se circa il 25% dei casi può presentarsi in età premenopausale. In Europa circa 2 donne su 100 svilupperanno un tumore dell’endometrio nel corso della propria vita, e questo significa in Italia più di 8.000 nuovi casi all’anno 1.
Non si conoscono cause specifiche che possano spiegare lo sviluppo di questo tumore; tra i fattori di rischio che maggiormente sembrano giocare un ruolo importante in questo senso bisogna ricordare l’obesità (un indice di massa corporea > 30 sembra determinare un rischio aumentato di 3-4 volte rispetto alla popolazione con indice più basso). Ma anche il diabete, l’ipertensione e una storia clinica di esposizione cronica agli estrogeni (ovaio policistico, cicli anovulatori, assenza di gravidanze).
Si tratta di tumori che crescono in maniera asintomatica nella stragrande maggioranza dei casi. Tali neoplasie si mostrano solo nelle fasi avanzate con perdita di sangue o, nelle forme ancora più tardive, con dolore legato all’infiltrazione degli organi vicini. L’assenza quindi di segni specifici che possano facilitare la diagnosi nelle fasi precoci di malattia fa si che in molte pazienti l’intervento chirurgico, che rimane l’approccio terapeutico principale, in molti casi non sia risolutivo. Esso infatti, spesso, deve essere integrato da terapie mediche sistemiche che ne tentino di bloccare la progressione.
Per oltre un decennio il trattamento medico del carcinoma endometriale consisteva principalmente nell’utilizzo di due classi di chemioterapici, platini e taxani. Questi, da soli o in combinazione, sono riusciti in qualche modo a migliorare i tassi di guarigione e di sopravvivenza in questa patologia. Tuttavia, solo negli ultimissimi anni si sono aperti nuovi spiragli di cura. Ciò grazie ad una migliore conoscenza delle caratteristiche molecolari della malattia e allo sviluppo di nuove armi terapeutiche, capaci non solo di cronicizzare l’evoluzione di una malattia rapidamente progressiva, ma anche di aumentare nettamente le percentuali di guarigione.
Tra le nuove opportunità terapeutiche un ruolo cruciale l’ha assunto indubbiamente l’immunoterapia. Tale trattamento nella fase avanzata della malattia è riuscita ad offrire risultati clinici fino a poco tempo fa inaspettati e impensabili. Si tratta di una nuova frontiera terapeutica che, nel volgere di pochissimi anni è riuscita a stravolgere gli algoritmi terapeutici di molte neoplasie. Ma soprattutto ad offrire possibilità di cura inimmaginabili fino a pochi anni fa. Alla base di queste possibilità di cura vi è la scoperta che il tumore, nella sua fase di crescita, riesce ad inibire la sorveglianza da parte del sistema immunitario. Tale inibizione è possibile attraverso il blocco di una serie di freni presenti nel sistema offensivo del sistema immunitario.
Aver compreso questo meccanismo inibitorio che blocca la risposta immunitaria ha portato allo sviluppo di tutta una serie di farmaci capaci di “inibire l’inibizione” del sistema immunitario. È così facilitata, quindi, una risposta anticorpale efficace e duratura nei confronti della malattia neoplastica, anche nella cura dei tumori dell’endometrio.
Caso clinico
Il caso clinico che qui si vuole presentare riguarda una paziente di 79 anni, in buone condizioni cliniche, ma con una storia clinica molto articolata. Nel 1989 subisce un intervento di mastectomia destra. Nel 2016 la mastectomia sinistra, è affetta da ipertensione arteriosa ed è stata sottoposta anche a nefrectomia sinistra per malattia renale cronica secondaria a nefroangiosclerosi. Infine è affetta anche ad alterata glicemia a digiuno (IFG).
Nel mese di novembre 2021 la paziente è stata sottoposta ad intervento chirurgico di isterectomia totale con annessiectomia bilaterale, asportazione omento infracolico, biopsie peritoneali e linfoadenectomia pelvica per carcinoma endometrioide dell’endometrio, scarsamente differenziato, che invade più della metà la parete del miometrio con macrometastsi in un linfonodo otturatorio destro, perdita di espressione per i geni MHL1 E PMS2, p53 non mutata, Ki67 80 %. Stadio IIIC1 secondo la classificazione FIGO.
La TC preoperatoria, oltre al tumore primitivo in cavità endometriale, aveva evidenziato anche tumefazioni linfonodali lungo la catena iliaca esterna destra. La natura sospetta delle tumefazioni veniva confermata anche da una successiva PET di ristadiazione. Questo poteva giustificare anche il rialzo del marcatore tumorale CA125 che anche dopo l’intervento chirurgico rimaneva su valori elevati (69). Alla luce della stadiazione di malattia, nel mese di dicembre 2021 la paziente ha iniziato un trattamento chemioterapico con Carboplatino AUC 2 e Paclitaxel 60mg/mq giorno 1-8-15 ogni 28 giorni, schema settimanale proposto alla luce dell’età della paziente e delle comorbidità associate, anche se la valutazione cardiologica pre-chemioterapia aveva documentato una buona situazione di compenso cardiologico.
Alla luce della storia anamnestica e clinica della paziente, veniva richiesta anche una consulenza genetica che documentava comunque assenza al test di varianti molecolari di significato patogenetico.
La paziente ha eseguito 4 cicli di chemioterapia come da indicazione, ben tollerata e in assenza di tossicità rilevanti; tuttavia la PET di rivalutazione eseguita dopo questi primi 4 cicli documentava un incremento dell’ipercaptazione metabolica a livello sia del moncone vaginale, sia con la comparsa di nuovi linfonodi patologici, e sia con incremento metabolico a livello dei linfonodi già presenti: un quadro PET indicativo di evidente progressione di malattia, confermata anche da una successiva visita ginecologica.
Pertanto, in considerazione della netta progressione di malattia dopo questa prima linea di chemioterapia con Carboplatino e Paclitaxel, e alla luce della condizione di instabilità dei microsatelliti (MSI), per la paziente è stato avviato l’iter autorizzativo per un trattamento di seconda linea con Dostarlimab in un programma di accesso allargato. Oltre alla progressione radiologica, anche le condizioni cliniche e laboratoristiche della paziente peggiorano. Ciò accade con comparsa di sanguinamenti vaginali (trattati con radioterapia palliativa bulky vaginale per una dose totale di 20 Gy). Ma anche con l’aumento dei valori della creatininemia (cosa che rende necessario il posizionamento di una nefrostomia destra).
Stabilizzato il quadro clinico, nel mese di luglio 2022 la paziente ha iniziato quindi una seconda linea di trattamento con Dostarlimab (500 mg giorno 1 ogni 21 giorni per 4 cicli) 2; il trattamento è stato ben tollerato con miglioramento delle condizioni cliniche generali. Ha inoltre visto una netta riduzione del marcatore CA 125 che rientra nel range di normalità.
La PET di rivalutazione eseguita dopo questi primi 4 cicli di immunoterapia ha messo in evidenza una pressoché totale regressione dei reperti focali ipermetabolici precedentemente descritti a livello del moncone vaginale e dei linfonodi addomino-pelvici, attualmente ridotti per dimensioni e privi di significativa attività metabolica. In considerazione della risposta ottenuta dalla fase di induzione, nel mese di ottobre 2022 la paziente ha iniziato schedula di Dostarlimab a 1000 mg ev ogni 6 settimane, tuttora in corso. Peraltro, nel mese di novembre 2022 la paziente ha eseguito anche una consulenza urologica che, in considerazione della risposta alla terapia sistemica, ha disposto la rimozione della nefrostomia destra.
Nello scorso mese di gennaio 2023, la paziente ha eseguito una nuova PET di rivalutazione che ha documentato l’assenza di ipercaptazione patologiche. Inoltre ha confermato la risposta metabolica completa al trattamento con immunoterapia. Le condizioni cliniche della paziente sono decisamente migliorate, in assenza di tossicità al trattamento in corso, con un miglioramento non solo del quadro clinico, ma con un impatto molto favorevole sulla qualità di vita.
Discussione
Il caso clinico presentato vuole essere un esempio paradigmatico di come si sia evoluta la strategia terapeutica nel carcinoma metastatico dell’endometrio nel corso degli ultimissimi anni. L’immunoterapia, infatti, offre oggi possibilità di cura che fino ad un anno fare erano decisamente precluse per pazienti resistenti al trattamento chemioterapico di prima linea. Un trattamento che offre la possibilità di un significativo controllo della malattia e un possibile vantaggio di sopravvivenza.
La paziente in esame aveva presentato una netta progressione di malattia sotto il trattamento chemioterapico gold standard di prima linea. La malattia era dunque inquadrata come fortemente resistente ai trattamenti convenzionali. Nonostante tale farmaco resistenza primaria, l’immunoterapia invece è riuscita a dare una riduzione significativa della malattia, se non una vera e propria risposta completa. Il tutto con un grande impatto sul miglioramento clinico della paziente e sulla sua qualità di vita.
Bisogna anche sottolineare come il trattamento immunoterapico proposto sia stato facilmente implementato anche in una paziente “fragile” come quella in esame, con tante comorbidità e tanti limiti laboratoristici; questo a riprova non solo di una straordinaria efficacia del trattamento immunoterapico, ma anche di una sua incoraggiante tollerabilità.
Conclusione
Da poco più di un lustro l’immunoterapia si è affacciata nella pratica clinica corrente dell’oncologia moderna. La cura ha aperto spiragli terapeutici innovativi e duraturi in molte patologie neoplastiche. Il razionale biologico che sottende al suo meccanismo d’azione, ossia l’inibizione dei freni biologici che bloccano il sistema immunitario, rende questa opzione terapeutica trasversale alle molte facce della malattia neoplastica. Opzione terapeutica altamente efficace, con profili di tollerabilità molto interessanti e durate delle risposte clinicamente assai significative.
Anche per l’endometrio è stato recentemente aperto questa nuova frontiera terapeutica. Frontiera che lascia ipotizzare rapidi e incisivi miglioramenti di sopravvivenza anche in questa patologia così resistente ai trattamenti chemioterapici convenzionali.
Il caso clinico presentato offre la testimonianza di come l’approccio terapeutico immunoterapico possa cambiare la storia naturale del carcinoma endometriale metastatico. Il tutto indipendentemente dalle condizioni cliniche della paziente, e con margini di cura assai promettenti.
Bibliografia
- Ana Oaknin, Lucy Gilbert, Anna V Tinker, Jubilee Brown, Cara Mathews, Joshua Press, Renaud Sabatier, David M O’Malley, Vanessa Samouelian, Valentina Boni, Linda Duska, Sharad Ghamande, Prafull Ghatage, Rebecca Kristeleit, Charles III Leath, Wei Guo, Ellie Im, Sybil Zildjian, Xinwei Han, Tao Duan, Jennifer Veneris, Bhavana Pothuri: Safety and antitumor activity of dostarlimab in patients with advanced or recurrent DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) or proficient/stable (MMRp/MSS) endometrial cancer: interim results from GARNET-a phase I, single-arm study. J Immunother Cancer 2022 Jan;10(1):e003777. doi: 10.1136/jitc-2021-003777.
- Vanshikha Singh, Afsana Sheikh, Mohammed A S Abourehab, Prashant Kesharwani: Dostarlimab as a Miracle Drug: Rising Hope against Cancer Treatment. Biosensors (Basel) 2022 Aug 8;12(8):617. doi: 10.3390/bios12080617.
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